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L’Institut de l’Audition, l’excellence de la recherche française

Les 16 et 17 septembre derniers se tenait le congrès inaugural de l’Institut de l’Audition, au Collège de France. Ce nouveau centre de recherche veut développer des méthodes innovantes pour le diagnostic et le traitement des atteintes auditives au travers d’une approche intégrative des neurosciences de l’audition.

Vue sur l'oreille d'une femme

© Bonerok

L’Institut de l’Audition regroupe des équipes issues de l’Institut Pasteur, de l’Inserm, du CNRS, et des chercheurs recrutés suite à un appel international. Il sera dirigé par le Professeur Christine Petit, professeur au Collège de France et Directrice du laboratoire de Génétique et Physiologie de l’Audition à l’Inserm. Suite au congrès inaugural du nouvel Institut, nous faisons le point sur les principales avancées en neurosciences de l’audition et leurs applications médicales.

Des thérapies géniques de plus en plus performantes

C’est en s’intéressant à des personnes issues d’isolats géographiques, c’est-à-dire des populations dont l’isolement géographique génère des mariages endogamiques, entre-soi, que dans les années 1990 Christine Petit a mis au jour les premiers gènes responsables de surdité isolée récessive chez l’enfant. Aujourd’hui, près de 130 gènes ont été identifiés et le laboratoire de Christine Petit à l’Institut Pasteur a contribué à la découverte de pas moins d’une vingtaine d’entre eux, pour l’essentiel responsables des formes les plus fréquentes.

En proposant une dissection génétique des mécanismes moléculaires et cellulaires de l’audition, fondée sur l’identification des gènes responsables de surdité, Christine Petit et ses équipes ont permis aux neurosciences de l’audition d’accéder à une connaissance du système auditif à l’échelle moléculaire. Ces connaissances ont engendré le développement de thérapies géniques, c’est-à-dire des techniques consistant à insérer du matériel génétique dans des cellules pour en modifier leur fonctionnement, destinées à restaurer l’audition. Plusieurs thérapies géniques sont développées par différents laboratoires depuis 10 ans mais cette année, pour la première fois, des résultats d’expérimentations ont montré une restauration quasi-normale et durable de l’audition sur des souris [1]. Ces expérimentations, menées par l’équipe de Saaïd Safieddine, portaient sur la surdité DFNB9, un des cas les plus fréquents de surdité génétique chez l’homme, entraînant une surdité profonde. Les personnes qui en sont atteintes sont dépourvues du gène codant l’otoferline, une protéine impliquée dans la transmission du signal électrique des cellules sensorielles auditives vers les neurones auditifs. C’est grâce aux recherches menées dans le laboratoire du Pr Petit que le rôle essentiel de l’otoferline a pu être identifié. Même s’il faudra encore du temps et des efforts pour que cette découverte puisse bénéficier à l’homme, elle ouvre déjà d’immenses espoirs.

La transversalité pour avancer plus vite, ensemble

L’Institut de l’Audition veut promouvoir une approche transversale et intégrative des neurosciences de l’audition. Une équipe co-dirigée par Saaïd Safieddine et le Docteur Yann Nguyen de l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, co-concepteur du premier robot destiné à la chirurgie otologique (RobOtol®) a vu le jour au sein de l’Institut. « Ils forment un tandem complémentaire. Du côté de Saaïd Safieddine, on cherche à développer des stratégies thérapeutiques adaptées pour chacun des gènes impliqués dans la surdité et, de l’autre côté, le Dr Nguyen développe de nouvelles voies opératoires pour acheminer les gènes médicaments, notamment par l’utilisation de robots…» explique Nicolas Michalski, chercheur en neurosciences, chef d’équipe au sein de l’Institut de l’Audition et membre de l’équipe de Christine Petit.

Une autre équipe intégrant l’Institut de l’Audition, celle de Jérémie Barral, utilise, elle, l’optogénétique pour mieux comprendre le fonctionnement du système auditif. L’optogénétique consiste à rendre, grâce à l’expression de gènes codant pour des protéines « photo-activables » un neurone sensible à la lumière. Son principe est donc de stimuler par la lumière des groupes de cellules sensorielles en différents endroits de la cochlée puis d’analyser comment les fréquences sont représentées au niveau du système nerveux central. Grâce à cela, on peut déterminer quelles informations sont nécessaires pour que le cerveau puisse identifier un son. Au-delà de son application en recherche fondamentale, cet outil permettra un jour de développer des modèles plus précis du système auditif et d’améliorer les performances des implants cochléaires actuels.

De la périphérie vers le cerveau auditif

Une fois toutes ces étapes explorées, le plus dur reste de comprendre comment fonctionne le cerveau auditif, comment y sont acheminées les informations et comment elles y sont traitées. L’identification et la compréhension des mécanismes qui sous-tendent le fonctionnement du cerveau auditif aideraient par exemple à préparer de nouvelles générations d’implants cochléaires. Cela pourrait également permettre l’amélioration des implants du tronc cérébral pour les personnes dont les déficits auditifs touchent le nerf auditif et empêchent la pose d’un implant cochléaire conventionnel. « On a du mal à comprendre comment le signal sonore génère une perception auditive, car les informations portées par les sons (fréquence, intensité etc…) sont traitées par un nombre très important de groupes de neurones… » explique Nicolas Michalski. Au sein du nouvel Institut de l’Audition, c’est l’équipe de Brice Bathellier qui travaille sur ce sujet et tente d’élucider comment la sensation sonore est transformée en perception auditive. Pour cela, leur laboratoire utilise les technologies de dernière génération pour observer et manipuler directement des ensembles de milliers de neurones du système auditif central des souris.

L’équipe de Nicolas Michalski explore quant à elle les déficits auditifs centraux, c’est-à-dire les surdités qui ne sont pas dues aux organes sensoriels que sont l’oreille moyenne et l’oreille interne, mais qui trouvent leur source dans le cerveau auditif. Ses recherches ont permis de mettre en évidence des mécanismes insoupçonnés. « La majorité des formes héréditaires de surdité peuvent s’expliquer par une atteinte de la cochlée et de son innervation », explique le chercheur. Pourtant, on estime que les troubles auditifs centraux touchent à différents degrés 5 % des enfants et 25 % des personnes âgées atteintes de troubles auditifs. Plusieurs raisons pourraient être à l’origine de cet écart, entre le faible nombre de gènes identifiés ayant un rôle dans le système auditif central et la forte pénétrance des déficits centraux dans la population générale.

Des déficits auditifs masqués dans le cerveau…

Alors que Nicolas Michalski cherchait un « point d’entrée » pour explorer le système auditif central, il s’est rendu compte que beaucoup de lignées de souris porteuses de mutations dans des gènes de surdité présentaient une susceptibilité aux « crises audiogéniques ». « Ces crises s’apparentent à des crises épileptiques réflexes, dues à une activité paroxystique de certains neurones en réponse à des sons de forte intensité. Exposée à des sons forts, la souris entame une course folle. Si le son persiste, l’animal fait une crise tonico-clonique qui peut ensuite aboutir directement à une crise cardiaque ». Il a pu en déduire qu’au-delà de la simple atteinte de l’oreille qui les rendait modérément sourdes, ces souris avaient une fragilité au niveau du système nerveux central.

Les chercheurs ont alors étudié des souris hétérozygotes, c’est-à-dire ne possédant qu’un seul allèle muté pour un gène de surdité. Ces souris entendaient normalement, mais elles manifestaient toujours cette étrange sensibilité au bruit au niveau du système nerveux central. « Nous avions la preuve qu’il existait des atteintes intrinsèques cachées dans le cerveau, en plus du déficit sensoriel ». C’est ainsi que l’équipe a découvert que les deux cadhérines (cadhérine 23 et protocadhérine 15, des protéines responsables de la liaison entre les cellules) qui jouent un rôle essentiel au niveau de la cochlée et dont l’absence ou l’anomalie entraîne des surdités profondes, sont également essentielles au niveau du cerveau auditif pour le développement d’une population de neurones inhibiteurs. L’enjeu est maintenant de comprendre le rôle précis de ces cadhérines au niveau du cerveau afin d’adapter les stratégies de réhabilitation des patients porteurs de mutations dans les gènes codant pour ces cadhérines. « Quand des thérapies géniques seront disponibles pour ces deux gènes, le problème périphérique sera résolu mais il faut dès maintenant s’assurer que les déficits centraux associés ne mettront pas en péril la restauration de la perception auditive », précise Nicolas Michalski.

Bien d’autres recherches seront menées au sein de l’Institut, en partenariat avec d’autres instituts de neurosciences comme l’Institut de la Vision ou L’Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière (ICM) et des hôpitaux universitaires comme l’hôpital Necker et l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière. Le cerveau auditif reste encore à ce jour très mystérieux. Mais une multitude de pistes s’ouvrent devant les chercheurs aussi bien pour « réparer » ou remplacer le système auditif périphérique, que pour stimuler ou réhabiliter le système nerveux central et les voies qui les relient. La protection des voies auditives est également une piste essentielle. Les connaissances acquises tant au plan cellulaire que moléculaire, devraient permettre à l’avenir de mieux préserver la fonction auditive. La plasticité cérébrale, dont on a aujourd’hui une meilleure compréhension, est probablement une des voies de recherche les plus stimulantes pour compenser les déficits auditifs.

 

[1] https://www.pnas.org/content/116/10/4496 

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