Jean-Pierre Caujolle : « Dans l'immense majorité des cas, l'hadronthérapie permet de guérir les patients »

Jean-Pierre Caujolle

– Qu’est-ce que l’hadronthérapie ?

Jean-Pierre Caujolle : L’hadronthérapie est une des techniques de radiothérapie utilisée en cancérologie. Elle consiste à envoyer des faisceaux de protons sur la tumeur pour la détruire. Pour ce faire, il faut avoir un accélérateur de particules, un cyclotron. Ces accélérateurs sont très volumineux, car les protons sont 2 000 fois plus lourds que les électrons.

Contrairement aux faisceaux d’électrons ou de photons qui détruisent tout sur leur passage, les protons que nous envoyons traversent les tissus sans les endommager, et délivrent leur énergie de façon brutale à l’endroit souhaité, sous forme de « pics » (pic de Bragg). Le proton part à toute vitesse sans émettre d’énergie et libère son rayonnement lorsqu’il commence à s’arrêter. Un peu comme une fusée de feu d’artifice qui traverse rapidement l’espace avant d’exploser juste là où l’artificier l’a prévu. L’avantage, par rapport aux autres méthodes de radiothérapie, est que l’on peut délivrer des doses extrêmement importantes de façon très précise, sans risque pour les tissus adjacents.

– Où est-elle pratiquée ?

J-P. C. : Il existe actuellement deux installations de ce type en France. Ici à Nice avec nos deux cyclotrons, le Medisys depuis 1991 et plus récemment le Proteus One, ainsi qu’un centre à Orsay. D’ici peu, Caen sera équipé également.

Dès sa conception, le Medisys a été calibré pour les tumeurs de l’œil. Il envoie une énergie de 65 millions d’électrons-volts (MeV), ce qui permet de travailler à une profondeur de 2 ou 3 cm environ et avec une très grande précision, au millimètre près. L’inconvénient : il ne sert qu’en ophtalmologie, contrairement au cyclotron d’Orsay qui délivre des énergies de l’ordre de 200 MeV et qui peut donc cibler différents organes, à différentes profondeurs. Revers de la médaille, le cyclotron d’Orsay envoie un faisceau avec une pénombre plus large, et donc une précision moindre. Le second cyclotron que nous venons de mettre en route (Proteus One), est un synchrocyclotron supraconducteur de 235 MeV, dont les rayonnements ont une pénétrance allant jusqu’à 30 cm. Il permettra de traiter beaucoup plus de tumeurs (sarcomes, cancers de la sphère ORL, massif facial…)

– Combien de patients sont suivis dans votre centre ?

J-P. C. : Depuis sa création, le CAL a traité quelques 5 000 patients pour des tumeurs de l’œil, principalement des mélanomes de la choroïde, mais aussi d’autres atteintes, malignes ou bénignes, de l’iris ou de la conjonctive. Ce sont des cancers rares. L’incidence du mélanome de la choroïde est estimée à 7 nouveaux cas par million de personnes par an et l’âge moyen des patients est d’environ 64 ans au moment du diagnostic. Les premières années nous recevions quelques dizaines de patients par an. Aujourd’hui, entre les Français et les malades venus d’Allemagne, d’Italie voire d’Espagne et du Maghreb, nous sommes à près de 500 personnes par an.

« Dans l’immense majorité des cas, l’hadronthérapie permet de guérir le patient. Le rayonnement agit sur le cycle de l’ADN des cellules cancéreuses et les empêche de proliférer. »

– Avant que cette prise en charge existe, comment étaient suivis et traités ces tumeurs ?

J-P. C. : Quand j’ai commencé mon internat en 1983, il n’y avait que deux méthodes. D’un côté la curiethérapie, qui consiste à poser des plaques radioactives au contact de la lésion, lorsque c’est possible. De l’autre, l’énucléation, le retrait chirurgical du globe oculaire, suivi de la pose d’une prothèse en céramique pour le remplacer.

Un concours de circonstances m’a conduit à participer à la création de ce centre avec le soutien de mon chef de service de l’époque, le Professeur Pierre Gastaud, et grâce aux talents d’un ingénieur exceptionnel, Pierre Mandrillon. Depuis, progressivement et avec le concours de mon nouveau chef de service, le Professeur Stéphanie Baillif, nous avons développé le Département d’Onco-ophtalmologie au sein du CHU de Nice. Il est chargé de la prise en charge de toutes les tumeurs oculo-palpébrales et orbitaires, et regroupe toutes les compétences locales du CHU, du CAL et de la Faculté de médecine : anatomo-pathologistes, généticiens, ophtalmologistes, oncologues, plasticiens, psychologues, radiothérapeutes…

Aujourd’hui, l’hadronthérapie ne laisse qu’un faible pourcentage de patients pour lesquels l’énucléation est nécessaire. Il s’agit en général de très grosses tumeurs, très évoluées. Dans l’immense majorité des cas, l’hadronthérapie permet de guérir le patient. Le rayonnement agit sur le cycle de l’ADN des cellules cancéreuses et les empêche de proliférer. Après traitement, le contrôle local de la tumeur est de 96 % à 5 ans. C’est-à-dire que sa dissémination a été empêchée ou bien qu’elle a totalement disparu. Lorsque l’acuité visuelle des patients avant traitement est supérieure à 5/10, nous parvenons à conserver cette acuité voire à l’augmenter dans plus d’un cas sur deux. Reste le problème des métastases. La tumeur peut avoir disséminé et libéré quelques cellules dans l’organisme avant notre intervention. En général, elles se situent au niveau du foie. C’est pourquoi nous suivons nos patients tous les 6 mois pendant 2 ans, puis tous les ans jusqu’à la cinquième année. Ensuite, nous proposons des bilans à 7 ans, 10 ans et 15 ans.

– En pratique, comment se déroule une séance ?

J-P. C. : La partie en amont du traitement est la plus importante. Après une série d’examens d’imagerie destinés à identifier la tumeur et sa localisation, on prépare le « plan de thérapie ». Cela consiste à déterminer la zone à irradier et la dose à fournir. Tout cela va être modélisé par informatique. Des « clips » sont posés sur la sclère et recouverts par la conjonctive. Ils servent de repères pour l’imagerie préinterventionnelle et pendant la séance. Il faut ensuite réaliser un masque préformé pour maintenir le visage du patient exactement dans la bonne position, ainsi que des filtres et un collimateur personnalisés, en fonction de la localisation et de la forme de la tumeur à éradiquer.

Pour les mélanomes de la choroïde, 4 séances suffisent. Pour les tumeurs de l’iris ou de la conjonctive, 8 séances sont nécessaires.

« Si la tumeur se situe dans des zones telles que l’équateur ou l’extrême périphérie (près des corps ciliaires) elle peut grandir et grossir sans aucun symptôme. On voit parfois arriver des patients porteurs de tumeurs de plus de 12 mm d’épaisseur. »

– Quel progrès escomptez-vous ?

J-P. C. : Le principal progrès serait de pouvoir diagnostiquer ce cancer plus tôt. Le plus souvent, il est découvert à l’occasion d’un fond d’œil. Le manque d’ophtalmologues en France pose problème. Dans certaines régions, il faut des mois d’attente pour obtenir un rendez-vous, les ophtalmologues sont débordés et doivent passer près de 90 patients par jour, ils n’ont pas forcément le temps de réaliser un fond d’œil. Lorsque le mélanome oculaire est situé dans la partie postérieure de l’œil, près du nerf optique ou de la rétine, il peut y avoir des signes d’appel comme la perte de vision, l’altération du champ visuel ou des déformations qui amènent les patients à consulter à temps. Si la tumeur se situe dans des zones telles que l’équateur ou l’extrême périphérie (près des corps ciliaires) elle peut grandir et grossir sans aucun symptôme. On voit parfois arriver des patients porteurs de tumeurs de plus de 12 mm d’épaisseur. Nous avons aujourd’hui un réseau sur le mélanome choroïdien (MELACHONAT), coordonné par l’Institut Curie, pour tenter d’orienter au mieux les patients et les prendre en charge le plus rapidement possible.

La recherche est très active pour améliorer à la fois le pronostic de ce cancer et préserver au mieux la vision. Nous réalisons actuellement une étude nommée Hygromel, utilisant un fractionnement différent qui pourrait permettre de traiter des mélanomes de grande taille avec moins d’effets secondaires. Nous allons lancer une autre étude,  PHRC interrégional PROTECT, en collaboration avec les membres du réseau MELACHONAT pour voir si, en utilisant des anti-VEGF, nous pouvons améliorer les complications post-thérapeutiques et notamment le glaucome néovasculaire. L’asphyxie de la tumeur par la protonthérapie conduit cette dernière à fabriquer des facteurs de croissance (VEGF) pour recruter de nouveaux vaisseaux sanguins. Ces néovaisseaux risquent d’entraîner un décollement de rétine ou un glaucome qui à son tour peut provoquer une perte d’acuité visuelle. L’idée serait que les anti-VEGF puissent réduire ces effets secondaires.

Les radiothérapeutes allemands tentent également des « marges zéro » c’est-à-dire une irradiation envoyée exactement sur la tumeur sans prendre de marges de sécurité, le risque étant de ne pas traiter des cellules tumorales invisibles sur les bords de la tumeur. Cela augmente un peu le risque de récidives locales, mais en suivant bien les patients, le cancer peut rester sous contrôle.

À Nice, nous préférons ne pas descendre sous 1 mm de marge de sécurité mais en utilisant des filtres en coin spéciaux car nos études ont montré qu’ainsi nous n’aggravions pas le risque de récidive locale. Cette technique, permise par les caractéristiques de notre faisceau de protons, permet de traiter des mélanomes au contact du nerf optique et/ou de la macula avec des patients chez qui nous arrivons assez régulièrement à conserver une vision correcte. Ce sera probablement l’objet d’une prochaine étude si nous voulons essayer de passer nous aussi un jour à une « marge 0 ». On travaille depuis quelques années sur la recherche génétique (génotypage de la tumeur) pour identifier les patients à risque de métastase (principalement monosomie 3, gain bras long chromosome 8 et perte bras court chromosome 1) qui pourraient ainsi bénéficier de traitements préventifs que les chercheurs essayent de développer.

Enfin sur le plan technique, d’autres centres innovants comme Heidelberg ou Pavie s’intéressent aux possibilités thérapeutiques des ions carbones. C’est une piste très prometteuse.

En chiffres
• 500 à 600 nouveaux cas de mélanomes de l’œil en France chaque année
• 2 à 3 fois plus de risque de développer un mélanome pour les yeux gris, bleus ou verts. Il n’y a pas d’autres facteurs de risque connus
• 95 %, c’est le taux de succès de l’hadronthérapie pour éradiquer les tumeurs primitives de la choroïde
• Moins de 5 % de récidive à 10 ans, un taux extrêmement faible pour une tumeur aussi agressive
• Plus de 95 % de conservation du globe oculaire
• Moins de 10 % des patients perdent la vue