Bientôt un premier essai de thérapie génique dans la surdité d’origine génétique ?

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Prochainement pourrait être lancé le premier essai de thérapie génique visant à restaurer l’audition dans des cas de surdités génétiques. L’idée ? Remplacer le gène défectueux en cause par une version saine du gène, apportée par un vecteur viral. Les vecteurs viraux sont des particules véhiculant un génome artificiellement modifié pour délivrer un gène d’intérêt à l’intérieur des cellules.

En juin 2019, un consortium français porté par l’APHP (Assistance Publique – Hôpitaux de Paris), l’Institut Pasteur, la Fondation pour l’Audition et la Biotech Sensorion, spécialisée dans le développement de nouvelles technologies pour restaurer, traiter et prévenir les troubles de la perte auditive, a remporté un appel à projets portant sur la thérapie génique des surdités héréditaires, pour lesquelles il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement. Le groupe de recherche a décidé de concentrer ses efforts dans un premier temps sur la surdité DFNB9, causée par des mutations du gène OTOF codant la protéine otoferline¹.

Celle-ci est essentielle au fonctionnement des connexions synaptiques entre les cellules sensorielles auditives de l’oreille interne, responsables de la transformation des ondes sonores en message électrique, et les neurones du nerf auditif qui vont transmettre l’information sonore au cerveau. Selon que la protéine se trouve partiellement ou totalement non fonctionnelle du fait des mutations en cause, les patients présentent une surdité moyenne ou sévère à profonde. La stratégie des chercheurs est donc de corriger précisément ce défaut par thérapie génique. En effet, les surdités congénitales représentent environ une naissance sur 1000², et la surdité DFNB9 représente 2 à 8 % des surdités congénitales³.

La surdité DFNB9, un candidat idéal pour une thérapie génique

Selon le Dr Natalie Loundon, porteuse du projet et responsable de l’Unité d’Audiophonologie pédiatrique à l’Hôpital Necker Enfants-Malades, ce gène et plus largement la surdité DFNB9, sont des candidats idéaux pour une première thérapie génique.

• En premier lieu parce que le défaut de fonctionnement n’affecte que la connexion entre les cellules ciliées et les neurones. En l’absence d’otoferline, la protéine jouant un rôle majeur dans la transmission de l’information sonore au niveau des synapses (la zone située entre deux neurones), il y a défaillance de la libération de neurotransmetteur en réponse à la stimulation sonore : la synapse devient silencieuse. « Par contre, tout le reste du système nerveux et de la cochlée fonctionne parfaitement. Au niveau anatomique, aucune destruction de l’oreille interne n’est détectée, du moins à la naissance des enfants. Cela signifie que le traitement pourrait être administré après la naissance et non pas in utero comme il faudrait l’envisager pour des pathologies qui causent des détériorations de l’oreille interne dès le développement utérin », note la spécialiste.
• Second point fort, les chercheurs de l’Institut Pasteur ont développé pour cette pathologie un modèle d’expérimentation animale utilisant la souris, qui reproduit la pathologie humaine et qui a permis de bien comprendre la physiopathologie et les troubles qui surviennent dans le fonctionnement des organes dans cette maladie.
• « Enfin, des essais de thérapie génique menés par les chercheurs de l’Institut Pasteur chez la souris ont permis de montrer qu’en apportant une version saine du gène Otoferline grâce à un vecteur viral il est possible de restaurer l’audition », pointe le Dr Loundon.

« Ces éléments font de cette pathologie un modèle idéal pour un premier essai clinique chez l’homme ».

Des tests en cours chez le primate

D’autres candidats sont aussi évoqués dans ce champ de la thérapie génique contre les surdités génétiques. TMC1, une protéine jouant le rôle de canal et qui permet aussi la conversion du signal acoustique en un signal électrique au niveau des cellules ciliées est ciblée par des chercheurs américains, avec des premiers essais chez la souris⁴. En France l’Institut Pasteur vise en parallèle le gène USH1G, impliqué dans le syndrome de Usher, qui touche à la fois l’audition et l’équilibre, avec là-aussi de premiers éléments chez la souris⁵. « Plusieurs candidats sont en lice, on peut citer aussi la connexine ou la stéréociline, protéines pouvant être responsables de la surdité chez l’enfant, sur lesquelles nous travaillons également, mais aucun candidat n’est aussi avancé que le gène OTOF dans la surdité DFNB9 » estime le Dr Loundon. Reste que la thérapie doit encore être validée chez le primate non humain avant de passer à un essai chez l’homme. Les tests en ce sens sont en cours depuis mi-2020, « Il s’agit de préciser les modalités d’injection, de traitements anti-inflammatoires éventuels, d’étudier la biodistribution du produit, d’identifier sa forme pharmaceutique idéale », précise le Dr Loundon. Si les réactions inflammatoires ne sont pas à exclure, elles ne devraient être que transitoires et mineures, car le volume injecté dans l’espace clos que constitue l’oreille interne est très petit. « C’est un avantage de l’oreille par rapport à l’œil où de plus gros volumes sont injectés. Par contre, le revers de ceci est le difficile accès. Le plus intéressant semble pour le moment d’injecter localement des vecteurs viraux, utilisés pour la thérapie génique, qui ne provoquent pas de maladie et n’entrainent qu’une réponse immunitaire de défense modérée. Ils ciblent les cellules ciliées, mais d’autres pistes ne sont pas à exclure » précise la chercheuse.

Un possible essai clinique sur les nourrissons prochainement

Les vecteurs viraux doivent infecter les cellules cibles pour y exprimer la version saine du gène à remplacer, c’est le but premier recherché d’une thérapie génique. Chez la souris, des taux d’infection très encourageants ont été notés, avec une récupération spectaculaire du potentiel de conduction nerveuse. L’essai clinique, sponsorisé par Sensorion, que le consortium souhaite dans un premier temps mener sur des nourrissons atteints de surdité profonde, candidats à une implantation cochléaire, sera déposé auprès des Autorités de Santé au courant du premier semestre 2023. L’accord des comités d’éthique sera également nécessaire. « Traiter les nourrissons le plus tôt possible doit permettre la meilleure reconstitution centrale. Dans un premier temps nous n’allons sélectionner que les patients les plus sévères pour lesquels l’implantation est la seule solution pour restaurer l’audition afin de leur proposer l’alternative que constitue la thérapie génique. Et bien sûr, les essais ne seront lancés que de manière très encadrée après tous les tests pharmacologiques et toxicologiques. Notre premier objectif est de ne pas nuire » conclut le Dr Loundon, qui espère pouvoir dans un second temps proposer la thérapie aussi aux formes plus modérées, voire l’élargir à d’autres surdités héréditaires.

Sources :

[1] Nicole Hams et al. Otoferlin is a multivalent calcium-sensitive scaffold linking SNAREs and calcium channels. Proceedings of the National Academy of Sciences Jul 2017, 114 (30) 8023-8028. http://www.pnas.org/content/114/30/8023
[2] https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/evaluation_du_depistage_neonatal_systematique_de_la_surdite_permanente_bilaterale_synthese_et_perspectives.pdf
[3]
https://www.pasteur.fr/fr/espace-presse/documents-presse/therapie-genique-inverse-durablement-surdite-congenitale-souris
[4] Xue Gao et al. Treatment of autosomal dominant hearing loss by in vivo delivery of genome editing agents. Nature, 553, pages 217–221 (11 January 2018). doi:10.1038/nature25164. https://www.nature.com/articles/nature25164
[5] https://www.pasteur.fr/fr/espace-presse/documents-presse/syndrome-usher-restauration-audition-equilibre-grace-therapie-genique