Traiter la surdité grâce à la thérapie génique

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L’otoferline : une protéine cruciale pour l’audition

Déficit sensoriel le plus fréquent chez l’homme, la surdité pourrait bénéficier des progrès considérables de l’approche par thérapie génique. Un article paru en juillet dernier dans la prestigieuse revue américaine Proceedings of the National Academy of Sciences mettait en avant l’otoferline [1]. Cette protéine, qui joue un rôle très important pour l’audition, pourrait être une cible de choix pour la thérapie génique. Une piste thérapeutique encore à ses débuts, également envisagée pour d’autres gènes impliqués dans des formes de surdité congénitale, notamment ceux de la connexine 26, de Tmc1 et aussi le gène USH1G, muté dans le syndrome de Usher.

Le gène de l’otoferline a été identifié en 2006 par l’équipe du Professeur Christine Petit, Professeur au Collège de France et à l’Institut Pasteur, spécialiste de la génétique des surdités. Les moindres mutations de ce gène entraînent une perte auditive congénitale grave. Et pour cause, le rôle de l’otoferline est essentiel pour l’audition : cette protéine assure l’encodage du son, c’est-à-dire la transformation du signal sonore en potentiels d’action qui cheminent le long du nerf auditif. En cas de mutation du gène, la synapse devient silencieuse et les fibres du nerf auditif ne perçoivent pas de stimulation acoustique.

Une alternative plus performante aux implants cochléaires

Les patients concernés par la mutation du gène de l’otoferline sont dits « implantables », c’est-à-dire qu’ils peuvent bénéficier dans l’enfance de la pose d’un implant cochléaire qui stimule artificiellement les fibres nerveuses. « Cela fonctionne bien, mais la résolution des implants cochléaires reste très sommaire. Leur capacité de décryptage est limitée puisqu’ils n’utilisent que 16 électrodes, en comparaison des 5 000 cellules ciliées de la cochlée » explique le Docteur Didier Dulon, directeur de l’équipe Neurophysiologie de la Synapse Auditive (Inserm, Université de Bordeaux 2). La thérapie génique constituerait une alternative, en faisant exprimer par les cellules ciliées internes une forme saine de l’otoferline.

Les travaux déjà menés pour d’autres formes de surdité sur des modèles murins sont très prometteurs. En injectant localement le gène, la déficience auditive des souris est corrigée, et avec un effet durable dans le temps. L’efficacité mesurée par le taux d’infection des cellules ciliées est généralement bonne. Reste à montrer qu’elle le sera également chez l’homme.

Avant de répondre à cette question, des freins sont encore à lever. Pour apporter le gène sain au cœur de la cellule cible, il est souvent associé à un virus inactivé, dont l’innocuité reste à améliorer. « On peut craindre que l’introduction d’un virus, même inactif, puisse être à l’origine d’une inflammation locale délétère pour l’oreille interne. L’idéal serait de pouvoir se passer du virus » explique Didier Dulon, qui cite en exemple des travaux publiés récemment dans la revue Nature [2]. Pour traiter une forme de surdité congénitale, liée à une mutation du gène Tmc1, des chercheurs du MIT et de Harvard ont utilisé comme véhicule une structure lipidique, capable de traverser la membrane des cellules. Ils ont ainsi pu introduire au cœur des cellules cillées de la cochlée un outil (CRISPR-Cas9) permettant de modifier le gène défectueux et de restaurer partiellement l’audition des souris traitées, sans avoir à utiliser de vecteur viral.

[1] Nicole Hams et al. Otoferlin is a multivalent calcium-sensitive scaffold linking SNAREs and calcium channels. Proceedings of the National Academy of Sciences Jul 2017, 114 (30) 8023-8028. En ligne : http://www.pnas.org/content/114/30/8023
[2] Xue Gao et al. Treatment of autosomal dominant hearing loss by in vivo delivery of genome editing agents. Nature, 553, pages 217–221 (11 January 2018). doi:10.1038/nature25164. En ligne : https://www.nature.com/articles/nature25164