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Rétinites pigmentaires, les pistes prometteuses des chercheurs

Elles sont moins connues que la Dégénérescence Maculaire Liée à l’Âge ou le glaucome, mais leur pouvoir de nuisance n’en est pas moindre. Les rétinites pigmentaires aussi peuvent dégrader la vue, souvent jusqu’à la cécité. Si pour l’instant, il n’est pas possible d’en guérir, les chercheurs travaillent sans relâche pour mettre au point des traitements.

Portrait de Christelle Monville

Christelle Monville ©AFM-Téléthon

Rares, plurielles, génétiques et (souvent) graves, telles sont les rétinites pigmentaires. Cette maladie se conjugue en effet au pluriel. Mais toutes ont un point commun : une mutation génétique -autrement dit, l’altération d’un gène- à l’origine de la maladie. Cela se passe dans la rétine, qui tapisse le fond de l’œil et joue le rôle d’une pellicule : c’est ici que se forment les images. La mutation génétique entraîne une dégénérescence de certaines cellules de la rétine, comme les photorécepteurs ou les cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien. « Plus de 70 gènes responsables de rétinites pigmentaires ont été recensés », rappelle le Pr Christelle Monville, chercheuse, responsable d’équipe à I-Stem, le laboratoire créé par l’AFM-Téléthon, l’Université d’Evry et l’Inserm.

Le plus souvent, ce sont les cônes et les bâtonnets qui sont touchés. Ces photorécepteurs, présents par millions dans la rétine, travaillent jour et nuit à transformer la lumière en influx nerveux pouvant être transmis au cerveau. Chacun sa particularité : les cônes sont responsables de la vision centrale et de la perception des couleurs et des détails, alors que les bâtonnets permettent la vision périphérique et dans des conditions de faible luminosité. Quand les photorécepteurs de la rétine sont abîmés, celle-ci devient incapable de détecter la lumière, et donc de faire son « travail ».

« 5% des rétinites pigmentaires sont quant à elles causées par des mutations génétiques affectant l’épithélium pigmentaire », ajoute le Pr Monville. « Dans la rétine, les cellules épithéliales sont en quelque sorte les baby-sitters des photorécepteurs. Elles leur fournissent des nutriments, absorbent le trop plein de lumière… Quand elles ne fonctionnent pas correctement, les photorécepteurs en souffrent. »

Une maladie aux multiples visages

Les rétinites pigmentaires toucheraient environ 1 personne sur 4 000. Mais pas toutes au même âge, ni avec le même degré de sévérité. « La maladie peut aussi bien démarrer pendant l’enfance qu’à l’âge adulte. Certaines personnes vont perdre la vue très tôt, alors que d’autres conserveront une certaine acuité visuelle quasiment toute leur vie. » Les symptômes, eux aussi, peuvent différer. « Mais souvent, ce qui diminue en premier, ce sont la vision de nuit et la vision périphérique. » Puis, peu à peu, le champ visuel se rétrécit, là encore à une vitesse différente selon les individus, mais généralement sur plusieurs dizaines d’années. Dans tous les cas, l’atteinte est bilatérale, c’est-à-dire que les deux yeux sont touchés. « La vision centrale est atteinte en dernier, dans les stades tardifs de la maladie. » L’observation du fond d’œil permet de mettre en évidence la présence de petites tâches dans la partie atteinte. D’autres examens complémentaires, comme une rétinographie, la réalisation de photographies du fond d’œil par un rétinographe, permettront de confirmer le diagnostic.

Thérapie génique, optogénétique…

« Il n’y a, malheureusement, pas grand-chose à faire pour ralentir l’évolution de la maladie, qui ne peut pour l’instant pas non plus être guérie. Seule exception, la dystrophie rétinienne héréditaire associée au gène RPE65 bénéficie d’un médicament de thérapie génique, le Luxturna. » Les chercheurs ont trouvé comment réintroduire le gène correct dans l’épithélium. Un gène codant pour la protéine RPE65 est ainsi introduit dans l’œil à l’aide d’un vecteur viral, qui joue le rôle de transporteur. Les cellules de la rétine refonctionnent alors normalement. Luxturna est administré en une seule injection à l’arrière de l’œil, sous la rétine. Le deuxième œil est traité au moins six jours après le premier. « D’autres approches sont actuellement testées », se réjouit Christelle Monville.

L’optogénétique, notamment, est une piste extrêmement prometteuse. Il s’agit d’introduire dans les neurones de la rétine une protéine sensible à la lumière. Un essai clinique est actuellement mené par une entreprise française, GenSight biologics. Des patients atteints de rétinite pigmentaire sont opérés pour que leurs cellules rétiniennes redeviennent photosensibles.

Les espoirs de la thérapie cellulaire

Pour stopper la progression de la maladie chez les 5% de patients touchés par une rétinite affectant l’épithélium pigmentaire, Christelle Monville a eu l’idée de fabriquer des cellules épithéliales toutes « neuves ». Comment ? En utilisant des cellules souches pluripotentes, qui ont un incroyable talent, celui de pouvoir se différencier en n’importe quel type de cellules de l’organisme. Dans leur laboratoire, il ne faut ainsi que deux mois à Christelle Monville et son équipe pour transformer des cellules souches pluripotentes en cellules épithéliales.

Leurs travaux sont à l’origine d’un essai clinique, réalisé de 2019 à 2022 et financé par l’AFM Téléthon, incluant 7 patients. « Après les avoir cultivées, nous avons fabriqué des patchs de cellules épithéliales, de 3 à 5 mm. C’est ensuite un chirurgien de l’hôpital national des Quinze-Vingts, le Dr Stéphane Bertin, qui a greffé aux patients ces patchs, sur la partie centrale de leur rétine. L’objectif est évidemment de protéger les photorécepteurs. Il est essentiel d’intervenir suffisamment tôt, pour éviter que la maladie ne s’aggrave. Les patchs ont été très bien tolérés. Il n’y a pas eu de rejet, ni d’inflammation. Et nous avons observé des signaux encourageants, montrant que le patch peut apporter un réel bénéfice dans la stabilisation de la maladie. »

Quelle seront les prochaines étapes ? « Déjà, nous aimerions faire des essais sur beaucoup plus de patients », répond Christelle Monville. « En parallèle, nous travaillons à produire des photorécepteurs pour cibler les 95% d’autres rétinites pigmentaires. » Là encore, en utilisant des cellules souches pluripotentes. Un projet ambitieux, assurément, mais qui, s’il aboutit, pourrait, d’ici quelques années, redonner la vue à des milliers d’hommes et de femmes.

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